2023年，國際頂級期刊《Nature Cell Biology》報道了一種全新的細胞死亡方式—— 雙硫死亡（Disulfidptosis）。這一發(fā)現(xiàn)由美國MD安德森癌癥中心甘波誼教授團隊與復(fù)旦大學(xué)鐘澤元團隊聯(lián)合完成[Liu X, Nie L, Zhang Y, et al. Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis[J]. Nature cell biology, 2023, 25(3): 404-414]。作為細胞死亡家族的最新成員，雙硫死亡因其獨特的分子機制和潛在的癌癥治療價值，迅速成為生命科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。本文將從定義、機制、檢測方法及臨床應(yīng)用等多維度，帶您深入探索這一前沿科學(xué)發(fā)現(xiàn)。

 

雙硫死亡的核心定義與特征

雙硫死亡是一種由 二硫化物應(yīng)激（Disulfide Stress） 觸發(fā)的程序性細胞死亡方式，其核心特征包括：

1. 關(guān)鍵分子依賴：依賴胱氨酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC7A11（xCT）的高表達。
2. 代謝失衡：NADPH（還原型輔酶Ⅱ）耗竭導(dǎo)致胱氨酸無法還原為半胱氨酸，引發(fā)二硫化物異常積累。
3. 結(jié)構(gòu)破壞：肌動蛋白（F-actin）骨架因異常二硫鍵交聯(lián)而收縮、崩解，最終導(dǎo)致細胞死亡。

與其他細胞死亡的對比：

 

機制解析：從分子到結(jié)構(gòu)的級聯(lián)反應(yīng)

1. 代謝失衡的起點：SLC7A11與胱氨酸“過載”

SLC7A11是細胞膜上的胱氨酸轉(zhuǎn)運蛋白，其高表達促使癌細胞大量攝入胱氨酸。然而，胱氨酸需在NADPH輔助下還原為半胱氨酸以合成谷胱甘肽（抗氧化分子）。當葡萄糖缺乏時，磷酸戊糖途徑（PPP）受阻，NADPH生成不足，導(dǎo)致胱氨酸堆積并形成毒性二硫化物。

2. 二硫化物應(yīng)激的致命效應(yīng)

過量二硫化物與肌動蛋白等骨架蛋白的巰基（-SH）結(jié)合，形成異常二硫鍵。這種交聯(lián)破壞肌動蛋白網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)平衡，引發(fā)細胞骨架收縮、質(zhì)膜剝離，最終導(dǎo)致細胞崩解。

3. 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性

● Rac-WRC信號軸：NCKAP1、WAVE2等蛋白通過調(diào)控肌動蛋白組裝促進雙硫死亡。

● 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的“雙刃劍”作用：抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可增強葡萄糖剝奪誘導(dǎo)的雙硫死亡，為聯(lián)合治療提供新思路。

 

檢測技術(shù)：精準捕捉死亡信號

雙硫死亡的鑒定需多維度指標驗證：

 

科研思路：從入門到高手

1. 國自然熱點關(guān)聯(lián)

雙硫死亡目前還只是一種普通的細胞表型，想單獨發(fā)高分文章較難，所以小編整理收錄了目前國自然熱點研究前五十個主題，推薦大家進行組合，以提升研究的深度。

將免疫與雙硫死亡關(guān)聯(lián)，探索腫瘤組織免疫微環(huán)境的同時，探討微環(huán)境釋放的物質(zhì)對腫瘤組織雙硫死亡的激活以及殺傷，也可以反過來探討腫瘤組織的雙硫死亡是否會激活腫瘤周圍的免疫微環(huán)境，從而使免疫細胞從免疫逃逸狀態(tài)激活為免疫激活狀態(tài)，進一步殺傷腫瘤組織；

探討DNA的甲基化、組蛋白的乳酸化、RNA的m6A、m5C、m7G等甲基化、轉(zhuǎn)錄后如泛素化、乙?；?、棕櫚酸化等修飾對雙硫死亡的激活情況，深入探討腫瘤細胞的雙硫死亡激活過程，這個過程中也可以引入一些臨床藥物等，將研究繼續(xù)深入和應(yīng)用化拓展。

聯(lián)合重要藥物進行分析。很多科室都有自己的特色藥或復(fù)方，目前基于特色藥的藥物代謝成分分析以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析已經(jīng)非常成熟，在此基礎(chǔ)上分析出可能的單體靶向雙硫死亡或者雙硫死亡的調(diào)控因子，也是一個不錯的選擇。這個領(lǐng)域不需要是腫瘤疾病，亦可以是其他如糖尿病、腦梗、肝肺損傷等疾病模型，應(yīng)用非常廣泛，賽道也不至于太過擁擠，并且很多藥物都有地方保護政策，非常適合部分基層老師的研究。 

 

2. 實戰(zhàn)參考實例

• 酸性水凝膠AG@G可同時抑制腫瘤和腫瘤內(nèi)細菌的增殖，大蒜素抑制腫瘤生長和細菌繁殖，GOx消耗葡萄糖，引發(fā)NADPH介導(dǎo)的雙硫死亡（disulfidptosis）。三者的協(xié)同作用增強細胞內(nèi)氧化應(yīng)激，有效誘導(dǎo)雙硫死亡和鐵死亡。體內(nèi)實驗表明，AG@G在乳腺癌和耐藥肺癌中具有顯著的抗腫瘤活性，可抑制腫瘤及其相關(guān)微生物的生長，預(yù)防乳腺癌肺轉(zhuǎn)移和耐藥肺癌的歸巢。該研究為將中藥納入腫瘤治療提供了新思路，并強調(diào)了抗菌策略在癌癥治療中的重要性。[Taotao Huo, Bin Zhu, Xiaoyu Shan, Jiaqi Song, Ziyi Wang, Jianxu Zhou, Xianpeng Zhang, Yuquan Bai, Chengcheng Liu, Yiyang Zhao, Na Mei, Yazhong Bu, Jia Zhang, Guangying Li, Allicin amplifies disulfidptosis during GOx catalyzing glucose-starvation for cancer therapy via simultaneous antimicrobial and antitumor intervention,Chemical Engineering Journal，中科院一區(qū)，IF=13.4]；
• 通過TGCA分析胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中的腫瘤相關(guān)標志基因，發(fā)現(xiàn)CASC8在PDAC中高表達，與不良預(yù)后相關(guān)，且在體內(nèi)外促進腫瘤進展。機制上，CASC8與c-Myc結(jié)合增強其穩(wěn)定性，激活磷酸戊糖途徑，降低NADP+/NADPH比值，抑制雙硫死亡，揭示了CASC8在PDAC中的重要作用，為理解其代謝調(diào)控機制提供了新見解[Yao H F, Ge J, Chen J, et al. CASC8 activates the pentose phosphate pathway to inhibit disulfidptosis in pancreatic ductal adenocarcinoma though the c-Myc-GLUT1 axis[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research，中科院一區(qū)，IF=12.5]。
• 葡萄膜黑色素瘤（UM）中N?-甲基腺苷（m?A）修飾的起關(guān)鍵作用，發(fā)現(xiàn)FTO表達上調(diào)與m?A水平降低、腫瘤侵襲性增強和預(yù)后不良相關(guān)。甲氯芬那酸（MA，F(xiàn)TO抑制劑）可恢復(fù)m?A水平，并上調(diào)SLC7A11，誘導(dǎo)雙硫死亡。研究團隊開發(fā)了載藥核酸納米藥物SNAMA，通過谷胱甘肽（GSH）響應(yīng)性釋放和m?A介導(dǎo)的雙硫死亡激活，在UM原位和轉(zhuǎn)移模型中有效抑制腫瘤生長。[Tian H, Deng H, Liu X, et al. A novel FTO-targeting nanodrug induces disulfidptosis and ameliorates the suppressive tumor immune environment to treat uveal melanoma[J]. Biomaterials ，中科院一區(qū)，IF=12.7]

 

參考文獻：

1. Gan B, et al. Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis. Nat Cell Biol. 2023；
2. Taotao Huo, et al. Allicin amplifies disulfidptosis during GOx catalyzing glucose-starvation for cancer therapy via simultaneous antimicrobial and antitumor intervention,Chemical Engineering Journal；
3. Yao H F, et al. CASC8 activates the pentose phosphate pathway to inhibit disulfidptosis in pancreatic ductal adenocarcinoma though the c-Myc-GLUT1 axis[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2025, 44(1): 26.MLA；
4. Tian H, Deng H, Liu X, et al. A novel FTO-targeting nanodrug induces disulfidptosis and ameliorates the suppressive tumor immune environment to treat uveal melanoma[J]. Biomaterials, 2025, 319: 123168.